Валидация закономерностей осуществляется на стадии. Верификация и валидация — что это такое простыми словами
Тезисы доклада для 13-го международного проекта "Созвездие качества"2012"
Сложности интерпретации требований ИСО 9001 в отношении «валидации специальных процессов» известны каждому менеджеру по качеству, который хоть раз сталкивался с внедрением этого стандарта. Вот и получается на практике, что вполне стандартное требование, четко и подробно описанное в нормативных документах для фармацевтической отрасли, для других отраслей сопровождается пугающим количеством толкований и разъяснений. Выдержка из ИСО 9001, пункт 7.5.2: «Организации следует осуществлять валидацию любого процесса выпуска продукции или предоставления услуг, подтверждение (верификацию) конечного выхода которого невозможно провести последующим мониторингом или измерениями, и следовательно, недостатки которого (т.е. конечного выхода) выявляются только после начала использования продукта или завершения оказания услуги». И соответственно в стандарте ИСО 9000:2005 в 3-м примечании к определению термина «процесс» (3.4.1) указано, что «Процесс, в котором подтверждение (верификация) соответствия конечной продукции не может быть проведено своевременно или влечет к значительным экономическим затратам, часто называют специальным».
Для фармацевтической отрасли под определение специального процесса полностью подпадает «технологический процесс», т.е. процесс изготовления лекарственного препарата. Естественно предполагается, что препарат качественный. Что такое «качество лекарственного препарата»? Прежде всего, это его эффективность, безопасность и соответствие спецификации (стандарту качества). Соответствие спецификации можно подтвердить контролем качества (по сути, верификацией), однако проблема в том, что контроль выборочный. Т.е. результаты контроля распространяются на всю серию на основании тестирования образцов, которые не идут в продажу. И это еще большая задача, доказать что выборка – репрезентативна. Дальше еще хуже. Безопасность и эффективность лекарственного препарата подтверждаются (или не подтверждаются) только в процессе его применения– т.е. тогда, когда что-то изменить, исправить уже невозможно.
Именно поэтому одним из ключевых принципов GMP (GoodManufacturingPractice, Надлежащая производственная практика) считается валидация технологического процесса. Валидации процессов посвящено отдельное приложение – Приложение 15 GMP, которое было включено в GMP в 1987 году. И что очень важно, без результатов валидации коммерческий выпуск лекарственного препарата невозможен, правильнее сказать жестче – запрещен. Валидация поддерживает концепцию GMP в переносе центра тяжести с контроля качества готового продукта на обеспечение качества процесса. Кроме того, процедуры организации и проведения валидации отражают базовые принципы GMP, а именно: продуманное планирование, четкое выполнение и подробное документирование. Валидация включает такие важные для GMP элементы, как научный подход на основе оценки рисков по качеству и управление изменениями.
Что такое валидация?
Корень «валид» означает пригодный. В русском языке есть несколько слов с этим корнем, например «инвалид» - непригодный, «валидный» - пригодный. В фармацевтической отрасли, термин «валидация» трактуется следующим образом: «Процесс документированного подтверждения достижения разумной степени уверенности в том, что
- Производственный процесс,
- Аналитические методики,
- Используемое оборудование,
- Производственные системы, соответствуют действующим принципам GMP и выполняют свое функциональное назначение, т.е. их использование действительно дает ожидаемые результаты».
По сути, валидация технологического процесса – это конечная цель, для достижения которой нужно последовательно провести валидацию ряда других связанных процессов. В GMP общий термин «валидация» разделяется на два понятия: «валидация процессов» и «квалификация производственных систем». Квалификация производственных систем – это часть валидации процесса, направленная на документальное подтверждение пригодности оборудования, инженерных систем, комплекса помещений, которые используются в производстве лекарственного препарата. Квалификация проводится для того, чтобы быть уверенными в том, что производственная система не влияет на качество продукта, а также для того, что если мы в ходе непосредственно валидации технологического процесса получим негативный результат – это не может быть связано с отказами оборудования/систем, а причины нужно искать в самом технологическом процессе). По своей логике, квалификация производственных систем – это некая предупреждающая мера.
Таким образом, под валидацией процесса в фармацевтической отрасли подразумевается* :
- Квалификация чистых помещений
- Квалификация инженерных систем (подготовка чистого воздуха, воды очищенной и воды для инъекций, сжатого воздуха и т.п.)
- Квалификация производственного оборудования
- Квалификация аналитического оборудования (используемого для контроля качества сырья, полупродуктов и готовой продукции)
- Квалификация складских зон (сырье, готовая продукция)
- Валидация компьютеризированных систем, включая квалификацию ИТ-инфраструктуры
- Верификация фармакопейных методик (методики, внесенные в национальную или региональные Фармакопеи)
- Валидация очистки помещений, оборудования
- Валидация этапов технологического процесса
- Валидация упаковки
Организация валидационных работ
Ответственность за проведение валидационныхработ как правило возложена на Отдел обеспечения качества. Для координации деятельности структурных подразделений создается Валидационная комиссия и валидационные группы.
Документальное сопровождение
Стандартный пакет валидационной документации:
- Валидационный мастер-план (или Общий план валидации)
- Валидационное досье (отдельно для каждого объекта):
- Спецификация требований пользователя (URS, User Requirement Specification)
- Протокол оценки рисков
- Программа (сценарий) валидационных работ
- Протокол/Отчет валидационных работ
- Программа (плановой, внеплановой) ревалидации (повторной валидации)
Квалификация
Для каждого критического объекта инфраструктуры должна быть проведена квалификация, которая, как правило, осуществляется в четыре последовательных этапа:
- Квалификация проекта (DQ, Design Qualification)
- Квалификациямонтажа(IQ, Installation Qualification)
- Квалификация функционирования (OQ, Operational Qualification)
- Квалификациявэксплуатации(PQ, Performance Qualification)
Квалификация проекта (DQ) направлена на документированное подтверждение пригодности проекта (конструкции, проектного решения) технических средств, инженерных систем и оборудования для их предполагаемого использования. Объем работ на этом этапе:
- Описание системы (функция, параметры оборудования, особые характеристики)
- Техническая документация (нормативные требования, документация по оборудованию)
- Оценка конструкции (конструкционные материалы, оценка риска загрязнений)
- Компоненты/элементы оборудования/системы
- Анализ возможных отказов/дефектов
- Анализ способа изготовления (критические параметры работ при изготовлении оборудования, требования по калибровке)
Квалификация монтажа (IQ) направлена на документированное подтверждение того, что технические средства, инженерные системы и оборудование сконструированы, оснащены и смонтированы в соответствии с рабочей документацией проекта и рекомендациями производителя. Объем работ на этом этапе:
- Наличие достаточной документации
- Наличие всех элементов в поставке
- Правильность монтажа и подключений
- Соответствие контактирующих материалов
- Соответствие средств измерений
Квалификация функционирования (OQ) направлена на документированное подтверждение того, что технические средства, инженерные системы и оборудование функционируют должным образом по всему заявленному диапазону рабочих характеристик. Объем работ на этом этапе:
- Приемлемость документации (инструкции по эксплуатации, обслуживанию);
- Испытания, включающие условие или ряд условий, охватывающих верхний и нижний пределы рабочих параметров:
- Срабатывание блокировок/сигнализаций.
Как правило, после этого этапа квалификации объект вводится в эксплуатацию.
Квалификация функционирования (PQ) проводится для инженерных систем, которые работают непрерывно, а также для оборудования со сложным управлением.Квалификация в эксплуатации – это документированное подтверждение того, что технические средства, инженерные системы и оборудование при совместном (или длительном) использовании могут надежно функционировать с получением воспроизводимых свойств продукта.
При этом, если производственная система оснащена автоматизированной системой мониторинга параметров, или обработки данных, дополнительно должна проводиться валидация компьютеризированной системы.
Валидация аналитических методик
Каждая аналитическая и микробиологическая методика, которая используется для контроля качества сырья, полупродукта или готового продукта должна пройти валидацию. Это означает, что мы обязаны получить доказательства пригодности такой методики для контроля конкретного продукта и соответственно, гарантии получения достоверных результатов. В этом плане, требования GMP полностью совпадают с требованиями ИСО 17025.
Валидация очистки
Процедуры очистки оборудования должны также пройти валидацию до того, как мы приступим к производству препарата на этом оборудовании. Прежде всего, эта валидация направлена на получение гарантий возможности проведения качественной очистки после изготовления такого продукта. По сути, это минимизация риска перекрестного загрязнения при переходе на производство другого продукта на этом же оборудовании. Если на оборудовании останутся остатки предыдущего продукта, это не будет обнаружено – так как отсутствует аналитический контроль именно на наличие таких примесей.
Валидация асептических условий
При производстве стерильных лекарственных средств с использованием асептических технологий до начала самого технологического процесса необходимо подтвердить, что на всем протяжении процесса изготовления препарата (т.е. длительность процесса), в продукт не попадает ни один микроорганизм. Валидация асептических условий проводится по сценарию имитации с помощью питательных сред.
Валидация технологического процесса
И непосредственно, валидация каждого из этапов технологического процесса проводится на 3-х последовательных сериях с учетом «наихудшего случая». И, что очень важно, валидациятехнологического процесса проводится отдельно для каждого продукта и его заявляемого размера серии. Наихудший случай – это проведение процесса при таких условиях и обстоятельствах (для параметров процесса, режимов работы оборудования), которые имеют максимальные шансы вызвать отклонение процесса или несоответствие продукта по сравнению с идеальными условиями. Логика очень проста – если при таких условиях мы получаем качественный продукт, значит, гарантированно мы будем достигать качества внутри заданных диапазонов.
Повторная валидация/квалификация
Через заданные периоды эксплуатации (использования), каждый объект/процесс должны пройти повторнуювалидацию. Основная цель повторной валидации (ревалидации) – это получить подтверждения того, что объект/процесс продолжает находиться в валидном состоянии.Это полностью отражает логику GMP: «Для подтверждения качества продукта недостаточно провести валидацию в начале его жизненного цикла, необходимо обеспечить мониторинг и постоянное улучшение» (см. схему ниже).
- 09.08.2019
«Аналитика Экспо 2020»
Единственная в России выставка лабораторного оборудования и химических реактивов
«Аналитика Экспо 2020»
21 - 24 апреля в Москве, МВЦ «Крокус Экспо»
Продемонстрируйте свою продукцию потенциальным клиентам – посетителям выставки.Участие в выставке «Аналитика Экспо» позволит вашей компании:
- Привлечь новых клиентов
- Увеличить объемы продаж
- Расширить географию сбыта
«Аналитика Экспо» - главное событие в области аналитической химии в России и странах СНГ.
Выставка является центральной бизнес-площадкой, объединяющей поставщиков аналитического
оборудования и специалистов различных научных и производственных лабораторий.Посетители выставки «Аналитика Экспо» - это специалисты российских научных
и производственных лабораторий из различных отраслей промышленности: химической,
фармацевтической, пищевой, медицинской, нефтегазовой, строительной, экологической,
металлургической и других, а также научно-исследовательских организаций, здравоохранения
и государственных учреждений.Ежегодно выставка показывает рост посетителей - в 2019 году 50% специалистов
присутствовали на выставке впервые.Более 240 компаний , ведущих отечественных и зарубежных производителей и поставщиков,
ежегодно принимают участие в выставке «Аналитика Экспо». Сейчас идет активный процесс
бронирования площади на 2020 год.Успейте забронировать стенд на выставке «Аналитика Экспо 2020»!
- 05.08.2019
Соблюдение температурного режима – камень преткновения для участников товаропроводящей цепи
Количество судебных споров, связанных с термолабильностью лекарств, увеличивается. Об этом в ходе круглого стола «Валидация процесса транспортировки лекарственных средств», организованным Советом профессионалов по цепям поставок, заявил руководитель практики «Здравоохранение» юридической фирмы «Пепеляев групп» Александр Панов.Мероприятие состоялось в рамках третьей встречи рабочей группы «Фармацевтическая логистика» и собрало руководителей логистических компаний, а также представителей фармпроизводителей и дистрибьюторов.
Руководитель ГК «Виалек» Александр Александров, обратил внимание, что отклонения в температурном режиме далеко не всегда приводят к несоответствию продукта должному уровню качества. По его словам, перевозки без отклонений не бывает, о чем свидетельствует, в том числе, и зарубежный опыт.
«Невозможно обеспечить, чтобы температурный режим ни на минуту не вышел за пределы, - подчеркнул он. - Другой вопрос в том, что мы не должны допускать долгосрочных отклонений, и с юридической точки зрения это еще предстоит доработать, потому что сейчас в этом вопросе зачастую ставят знак равенства». Еще одна распространенная ошибка – мерить температуру воздуха, а не температуру продукта при перевозке, добавил он.
Продолжая тему неточностей в определениях, эксперт отметил, что за качество продукции отвечает производитель и держатель регистрационного удостоверения. И в этой связи не нужно манипулировать понятиями «эффективность и безопасность».
«Безопасность и эффективность подтверждаются на этапе доклинических и клинических исследований, - напомнил он. - Логисты обеспечивают это через применение надлежащих практик. Но говорить, что при перевозке нужно обеспечить безопасность и эффективность препарата, некорректно - перевозчики должны гарантировать, что транспортировка товара не оказала никакого влияния на качество продукта».
Подробности читайте в «ФВ» № 23 (978) от 23.07.2019 г. в публикации «Как повезет».
Валидация - документально оформленные действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики доказывают, что определенная процедура, процесс, оборудование, исходные материалы, деятельность или система приводят к ожидаемым результатам с заранее установленными критериями приемлемости (ТКП 030-2013. «Надлежащая производственная практика»).
Валидация технологического процесса - документированное подтверждение того, что технологический процесс, проводимый в пределах установленных параметров, может осуществляться эффективно, с воспроизводимыми результатами и приводит к получению лекарственного средства, соответствующего заранее установленным характеристикам качествам.
Основные документы по вопросам валидации технологических процессов:
ТКП 030-2013 «Надлежащая производственная практика»; ТКП «433- 2012» «Валидация процессов производства стерильных лекарственных средств»; ТКП «449-2012» «Порядок подготовки и контроля фильтров для стерилизующей фильтрации»; PDA (Parenteral Drug Association) Technical Report 26 “Sterilizing Filtration of Liquids” (1998); ГФ РБ т.1, изд-е 2, р 5.1.
Требования к производству стерильных ЛС:
. Минимальный риск загрязнения микроорганизмами, механическими частицами, пирогенными веществами;
. Производство в классифи- цированных чистых помещениях и зонах с постоянным контролем степени их загрязненности.
Основные типы технологических операций при производстве стерильных ЛС:
.Производство с заключительной стерилизацией;
.Производство в асептических условиях.
Стерилизация - процесс, обеспечивающий полное уничтожение или удаление из объекта всех жизнеспособных форм микроорганизмов. Заключительная стерилизация - процесс, при котором продукция стерилизуется в герметичной первичной упаковке (ампулах, флаконах, бутылках и др.) и который позволяет проводить измерения и количественную оценку летального воздействия на микроорганизмы.
Если продукция не может быть подвергнута заключительной стерилизации в упакованном виде, все или несколько последних стадий проводятся в асептических условиях.
Асептическое производство - совокупность технологических процессов, проводимых в асептических условиях, в т.ч. асептическое наполнение контейнеров продукцией в контролируемой окружающей среде, в которой обеспечение воздухом, материалами, оборудованием и персоналом регулируется так, чтобы загрязнение микроорганизмами и механическими частицами не выходило за установленные пределы.
К валидации 2-х типов процессов по изготовлению стерильных ЛС применяются принципиально разные подходы:
. Для ЛС, подвергающихся заключительной стерилизации, - валидация процесса стерилизации
. Для ЛС, производимых в асептических условиях, - валидация процесса стерилизующей фильтрации и асептических операций в целом.
Валидация процесса стерилизации (с использованием влажного пара):
.разработка цикла стерилизации; .аттестация стерилизационного оборудования (в т.ч. с помощью химических и биологических индикаторов); .изучение проникания тепла; .изучение распределения тепла; .выполнение испытаний с биологическими пробами (микробиологический тест с использованием устойчивых микроорганизмов); .валидация процесса при непосредственном контакте влажного пара со стерилизуемой нагрузкой; .валидация стерилизации и целостности вентиляционных фильтров стерилизатора и др.
Валидация процесса стерилизующей фильтрации при производстве стерильных лекарственных средств. Фильтрация, стерилизующие фильтры, требования, предъявляемые к стерилизующим фильтрам. Микробиологический мониторинг условий проведения стерилизующей фильтрации.
Валидация процесса стерилизующей фильтрации Для достижения уровня гарантированной стерильности ЛС (SAL) в асептическом производстве применяют:
- системы фильтрации, включающие фильтры стерилизующего уровня для удаления микроорганизмов,
- чистые помещения и локальные зоны, обеспечивающие асептическую среду вокруг этих систем фильтрации.
Фильтрация - процесс удаления жизнеспособных и (или) нежизнеспособных частиц из жидкости путем прохождение через фильтрующий материал.
Фильтрующий материал - пористый материал, через который пропускают жидкость с целью удаления жизнеспособных или нежизнеспособных частиц.
Фильтр - фильтрующий материал, установленный в корпус или держатель.
Фильтрационная система - фильтр, оснащенный фильтрационным оборудованием: датчиком, клапаном и др. элементами, соединенными с собранным фильтром.
Стерилизующий фильтр - фильтр, способный в процессе фильтрации удалять из среды микроорганизмы, присутствующие в ней в определенной концентрации.
Требования, предъявляемые к характеристикам и свойствам стерилизующих фильтров:
. способность удерживать микроорганизмы
. отсутствие способности к сорбции компонентов ЛС
. широкая химическая совместимость с различными средами (растворами ЛС)
. способность выдерживать множественные циклы регенерирующих и стерилизационных воздействий
. стойкость к механическим воздействиям
. высокая производительность и др.
Часть требуемых характеристик предоставляется в составе документов производителя фильтров.
Свойства, которые определяются спецификой применения в конкретных производственных условиях и с конкретными ЛС, должны быть подтверждены (валидированы) пользователем самостоятельно:
. Удерживающая способность фильтра (микробиологические испытания);
. Целостность;
. Химическая совместимость фильтруемой продукции и компонентов системы фильтрации;
. Адсорбционные характеристики. Микробиологический мониторинг производственной среды, контроль количества частиц в воздушной среде помещения стерилизующей фильтрации.
Мониторинг проводится:
1. В оснащенном состоянии (до начала процесса стерилизующей фильтрации, когда оборудование и помещение готовы к работе и персонал отсутствует):
. контроль рук и технологической одежды сотрудников;
. контроль материалов, внесенных в помещение фильтрации для отбора проб;
. 2. В функционирующем (эксплуатируемом) состоянии (все системы помещения и технологическое оборудование функционируют установленным образом в присутствии необходимого количества персонала, выполняющего процесс):
. контроль воздушной среды;
. контроль рук и технологической одежды аппаратчика;
. контроль количества частиц.
Проверка удерживающей способности стерилизующих фильтров: характеристика стерилизующих фильтров; микроорганизмы, используемые для проверки удерживающей способности, биологическая нагрузка, проверка антимикробных свойств препаратов в отношении тест-микроорганизмов. Проведение и документирование процедуры.
Удерживающая способность стерилизующего фильтра
Стерилизующий фильтр: размер пор - 0,2 (0,22) мкм.
Почему не 0,45 мкм?
. В природе встречаются мелкие микробные клетки с размером менее 0,5 мкм (например, микоплазмы). В природных популяциях такие клетки представлены очень слабо и в среднем составляют менее 1% от «обычных» бактериальных сообществ.
. Клетки многих бактерий в угнетенном состоянии при определенных условиях могут значительно уменьшаться в размерах - до 0,2 - 0,3 мкм по сравнению со стандартным размером - 0,5 - 2,0 мкм; Поэтому для проверки удерживающей способности стерилизующего фильтра используют клетки одной из самых мелких «классических» бактерий - Brevundimonas (Pseudomonas) diminuta:
. Размер клеток, выращенных в стандартных условиях: 0,3 - 0,4 мкм (ширина), 0,6 - 1,0 мкм (длина).
. Суспензия таких клеток считается международным промышленным стандартом микробиологических модельных загрязнений для определения эффективности удерживающей способности на мембранах с диаметром пор 0,22 мкм.
. Для проведения валидации процесса стерилизующей фильтрации используют культуру Brevundimonas (Pseudomonas) diminuta АТСС 19146 из американской коллекции типовых культур или другой коллекции контрольных культур (NCIMB 11091, CIP 103020). Brevundimonas (Pseudomonas) diminuta Ранее относились к роду Pseudomonas. На основании анализа структуры клеточных белков, состава жирных кислот, последовательности генов рРНК, соотношения оснований ДНК и степени родства ДНК классифицированы в отдельный род - Brevundimonas.
Характеристика.
. Одиночные подвижные аэробные неспорообразующие грамотрицательные мелкие палочки 0,3 - 0,4 мкм (ширина), 0,6 - 1,0 мкм (длина), с полярно расположенным единственным жгутиком.
. Экология: окружающая среда - воздух, вода. Не считается патогеном, но известны случаи выделения из клинического материала.
. Нуждаются в органических факторах роста: пантотенате, биотине, цианкобаламине, метионине или цистине.
. Не ферментируют ряд углеводов (глюкозу, лактозу и др.). Оксидаза- положительны.
. Оптимальная температура роста - 30 -35°С Коммерческие препараты культуры:
. Лифилизированный микроорганизм в форме желатиновых или лиофилизированных дисков (гранул, таблеток), упакованных во флакон.
. Флакон содержит осушитель с целью предотвращения скопления влаги.
. Условия хранения - от +2 о С до +8 о С (или при других условиях, оговоренных руководством по работе со штаммом).
В целях использования для валидации процесса стерилизующей фильтрации культуру выращивают на жидкой и агаризованной среде на основе гидролизата казеина и соевых бобов (соево-казеиновый агар - СКА и соево- казеиновый бульон - СКБ). На агаризованной среде СКА колонии округлые, выпуклые, гладкие, глянцевые, с ровным краем. Цвет колоний - светло- бежевый, иногда с серовато-желтым оттенком. На 24 ч. роста колонии становятся видимыми, точечными. На 48 ч. роста диаметр колоний 2,0 - 2,5 мм; на 72 ч. роста - 3,0 - 3,5 мм.
Восстановление культуры
. Перед началом работы с культурой в желатиновых или лиофилизированных дисках (гранулах, таблетках) закрытый флакон с культурой достают из холодильника и выдерживают 15 - 20 мин. при комнатной температуре, чтобы при открытии не произошло конденсации воды во флаконе.
. Стерильным пинцетом достают один диск (гранулу, таблетку) и помещают в 0,5 - 1,0 мл стерильной жидкости (раствор натрия хлорида изотонический, СКБ). Флакон немедленно закупоривают и возвращают в место хранения (+2 о С - +8 о С).
. Диск (гранулу, таблетку) суспендируют, из полученной суспензии стерильной микробиологической петлей делают посев истощающим штрихом на СКА в чашке Петри до получения изолированных колоний. Чашки Петри инкубируют при 30 - 35 о С в течение 48 - 72 ч.
. По истечении срока инкубирования определяют макроскопические и микроскопические характеристики.
- Макроскопические характеристики: визуально
- Микроскопические характеристики: с использованием светового микроскопа, имеющего калиброванный окуляр-микрометр рассматривают микроорганизмы в нескольких полях зрения микроскопа для оценки их размеров и расположения. Дополнительно готовят окрашенный препарат для подтверждения принадлежности к грамотрицательным бактериям и идентификации жгутиков
- Физиолого-биохимическая идентификация.
Поддержание культуры
. Изолированные колонии пересевают на скошенную агаризованную среду СКА в пробирках и инкубируют в течение 48-72 ч. при температуре 30 - 35 о С.
. Выросшую культуру хранят при температуре от +2 о С до +8 о С не более 7 суток. По истечении указанного времени хранения культуру пересевают на скошенную агаризованную среду СКА в пробирках. Инкубируют и хранят аналогичным образом.
. Количество пассажей не должно превышать пяти. Фильтр классифицируется как стерилизующий, если он выдерживает бионагрузку в виде клеток Brevundimonas diminuta в количестве не менее 10 7 КОЕ/см 2 эффективной площади фильтра и обеспечивает стерильный поток на выходе.
Бионагрузка (биологическая нагрузка) - популяция жизнеспособных микроорганизмов в жидкости до стадии стерилизующей фильтрации. Концентрация Brevundimonas diminuta 10 7 КОЕ/см 2 эффективной площади фильтра - биологическая нагрузка (провокационная нагрузка, микробный вызов).
Почему 10 7 КОЕ/см 2 ?
Фильтр может иметь некоторое количество более крупных пор по сравнению с номинальным размером и потенциально может пропускать микроорганизмы. Вероятность такого пропускания увеличивается по мере повышения бионагрузки в фильтруемом материале.
Реальная бионагрузка растворов ЛС, подлежащих фильтрации, как правило, не содержит микроорганизмы меньших размеров и в большей концентрации, чем провокационная нагрузка, применяющаяся при валидационных испытаниях. В большинстве случаев считается допустимой концентрация микроорганизмов в стерилизуемой жидкости 10 КОЕ/100 мл.
Проверка удерживающей способности стерилизующего фильтра проводится с учетом реальных условий производства лекарственного средства:
. Путем инокуляции суспензии микроорганизма в раствор конкретного лекарственного средства (прямая инокуляция), т.к. его компоненты могут оказывать воздействие как на материал фильтра, так и на микроорганизм. Допускается использовать 10% от реального объема стандартной серии препарата.
. В течение времени фильтрации объема стандартной серии ЛС
. При давлении и скорости потока, соответствующих таковым в условиях реального производства ЛС
. С учетом температуры фильтрации (если температура раствора ЛС не оказывает влияния на жизнеспособность тест-микроорганизма) Прямая инокуляция суспензии Вrevundimonas diminuta в ЛС позволяет оценить эффект ЛС на материал фильтра и микроорганизм. Однако, прямая инокуляция часто невозможна из-за антимикробных свойств ЛС в отношении тест- микроорганизма.
Поэтому до проведения валидационных испытаний необходимо определить наличие/отсутствие антимикробного действия ЛС в отношении Вrevundimonas diminuta.
Определение антимикробного действия раствора лекарственного средства в отношении тест-микроорганизма Вrevundimonas diminuta
Условия проведения испытания:
. Температура соответствует темепературе фильтрации препарата в условиях производства (как правило - комнатная 22±2 °С)
. Время экспозиции соответствует времени фильтрации препарата в условиях производства
. Количество КОЕ микроорганизма, вносимое в испытуемые растворы, соответствует минимальной бионагрузке на стерилизующий фильтр - не менее 10 7 КОЕ/см 2 
Процедура:
1.Приготовление испытуемого и контрольного растворов:
Испытуемый раствор - в раствор лекарственного средства вносится суспензия тестовой культуры.
Контрольный раствор - в стерильный раствора натрия хлорида изотонического (стерильный забуференный раствор натрия хлорида и пептона рН 7,0) вноситься суспензия тестовой культуры.
Количество КОЕ, вносимое в опытный и контрольный растворы, рассчитывается по формуле: где: N - биологическая нагрузка (КОЕ) на 1см 2 фильтра в количестве не менее 10 7 КОЕ.; S - площадь фильтра см 2 ; V 1 - объем испытуемого раствора ЛС, л; V 2 - объем раствора, пропускаемого через фильтр в условиях реального производства или при валидации процесса, л;
Опытный и контрольный растворы, инокулированные суспензией микроорганизма, выдерживают при температуре (22±2)°С в течение времени, равном длительности процесса стерилизующей фильтрации определенного лекарственного средства в условиях производства.
2. Определение антимикробного действия ЛС в отношении Вrevundimonas diminuta:
. Определяют количество КОЕ микроорганизма в 1 мл обоих растворов на: - нулевую точку (непосредственно после внесения тест-микроорганизма), - среднюю точку (соответствует ½ времени фильтрации лекарственного средства) - конечную точку фильтрации (соответствует времени полной фильтрации лекарственного средства).
Метод: серия последовательных десятикратных разведений опытного и контрольного образцов в том же растворителе. Из каждого разведения высевают по 0,1 мл в две параллельные чашки Петри с агаризованной средой СКА. Чашки инкубируют при температуре 30 - 35°С в течение 48-72 ч.
. Производят подсчет числа выросших колоний, рассчитывают количество КОЕ Brevundimonas diminuta в 1 мл испытуемого и контрольного растворов и находят логарифмы (lg) полученных значений.
. Определяют разницу логарифмов КОЕ/мл между контрольным и испытуемым растворами: - если разница логарифмов (lg) составляет менее 1, подтверждается выживаемость культуры Brevundimonas diminuta и отсутствие антимикробного действия лекарственного средства в условиях испытания; - если разница логарифмов составляет 1 и более - лекарственное средство обладает антимикробным действием.
Вывод: Лекарственное средство не обладает антимикробным действием
3. Условия проведения валидации (определение удерживающей способности): А. Если ЛС не обладает антимикробным действием - при валидации осуществляют прямую инокуляцию тест-микроорганизма в раствор ЛС; Б. Если ЛС обладает антимикробным действием необходимо:
. Изменить условия процесса:
- снизить температуру раствора
-сократить время экспозиции системы «раствор- микроорганизм»
. Использовать модельную среду:
- снизить концентрацию или удалить из раствора ЛС соединения, обладающие антимикробным действием
- скорректировать рН
Требования к модельной среде - максимально имитировать состав и свойства фильтруемой среды:
- рН
- вязкость
- ионную силу
-осмолярность и др.
.Если модельная среда представляет собой раствор одного компонента
-фильтруют ЛС через мембранный фильтр (наихудший случай), - фильтр промывают, - фильтруют модельный раствор (растворитель), не содержащий антимикробные компоненты.
Способы приготовления суспензии Brevundimonas diminuta для валидации процесса стерилизующей фильтрации
1. Используют желатиновый (лиофилизированный) диск (таблетку, гранулу) либо микробную массу со скошенной агаризованной среды (СКА);
2. Асептически вносят в жидкую среду (СКБ) ;
3. Культивируют с аэрацией при темепературе 30-35ºС
4. Критерий приемлемости - титр по окончании культивирования должен составлять 10 9 - 10 10 КОЕ/мл;
5. Режим приготовления суспензии Brevundimonas diminuta для валидации процесса стерилизующей фильтрации устанавливается заранее
Идентификация размера клеток и однородности суспензии Brevundimonas diminuta ? Необходимость процедуры вызвана: - возможностью наличия в суспензии клеток, размеры которых превышают приемлемые значения; - способностью клеток к агрегации.
? Методы:
. Микроскопирование окрашенных по Граму препаратов: - Световой микроскоп, оснащенный калиброванным окуляр-микрометром и масляно- иммерсионным или суховоздушным объективом с высокой разрешающей способностью. - Рассматривают микроорганизмы в нескольких полях зрения для оценки их размеров и расположения. . Фильтрация через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм - 10 мл приготовленной суспензии фильтруют через шприцевые фильтрующие насадки (размер пор 0,45 мкм), фильтрат добавляют в 100 мл СКБ, инкубируют 24 - 48 ч. при температуре 30 - 35 о С с аэрацией. - По истечении инкубации наличие роста (визуальное) свидетельствует о присутствии в приготовленной суспензии микроорганизмов с размером до 0,4 мкм в ширину. - Для подтверждения присутствия в суспензии монокультуры Brevundimonas diminuta проводят микроскопирование мазков, окрашенных методом Грама и методом, позволяющим идентифицировать жгутики. Регистрация приготовления суспензии Brevundimonas diminuta Процедуру приготовления суспензии Вrevundimonas diminuta для валидации стерилизующеей фильтрации, регистрируют в соответствующих протоколах.
Например:
. Протоколе приготовления суспензии Вrevundimonas diminuta;
. Протоколе определения титра жизнеспособных клеток в суспензии Вrevundimonas diminuta; . Протоколе идентификации размера клеток и однородности суспензии Вrevundimonas diminuta. Расчет объёма суспензии Brevundimonas diminuta, обеспечивающего необходимую бионагрузку.
Объём бактериальной суспензии, например, с титром 10 9 , необходимый для проведения валидации стерилизующей фильтрации (удерживающей способности фильтра), рассчитывают исходя из активной площади фильтра и минимальной нагрузки на 1 см 2 этой площади (не менее 10 7 КОЕ/см 2). Например, если площадь фильтра - 0,8 м 2:
Где: 2 7 см / КОЕ 10 ‐ минимальная нагрузка на 1 см 2 активной площади фильтра; 2 4 см 10 8 , 0 ⋅ - активная площадь фильтра (т. е. 0,8 м 2); КОЕ/мл 10 9 - титр Brevundimonas diminuta в 1 мл приготовленной суспензии Таким образом, для обеспечения необходимой минимальной нагрузки на фильтр площадью 0,8 м 2 требуется не менее 80 мл суспензии Brevundimonas (Pseudomonas) diminuta в бульоне на основе гидролизата казеина и соевых бобов с титром 10 9 КОЕ/мл
Расчет бактериальной (предстерилизационной) нагрузки раствора лекарственного средства (модельного раствора) - 80 мл приготовленной суспензии Brevundimonas diminuta с содержанием в 1 мл 10 9 КОЕ вносят в раствор ЛС (10%.V), при этом минимальная нагрузка на 1 см 2 активной площади фильтра составляет 10 7 КОЕ/ см 2 при площади фильтра 0,8 м 2 . - Суммарная нагрузка на фильтр площадью 0,8 м 2 составляет: 80 мл · 10 9 КОЕ/мл= 8 · 10 10 КОЕ. - (10%.V) л приготовленной суспензии Brevundimonas diminuta в растворе ЛС содержит 8 · 10 10 КОЕ культуры Brevundimonas diminuta
- Количество КОЕ в 1 мл приготовленного раствора - бактериальная (предстерилизационная) нагрузка раствора лекарственного средства (модельного раствора) - составляет:
где: ((10%.V).10 3 мл) - объем раствора ЛС или модельного раствора в мл
Метод определения предстерилизационной нагрузки (титра жизнеспособных клеток в суспензии Brevundimonas diminuta)
- Метод десятикратных разведений в стерильном 0,9% раствор натрия хлорида. Из пробирок с десятикратными разведениями суспензии культуры (10 -7 , 10 -8 и 10 -9) делают высевы по 0,1 мл суспензии в чашки Петри с агаром на основе гидролизата казеина и соевых бобов. Для каждого разведения используют не менее 2-х чашек Петри. Чашки инкубируют при температуре 30 - 35 о С в течение 48 - 72 ч., после чего проводят учет результатов. - Параллельно осуществляют контроль чистоты культуры. -Число жизнеспособных клеток в 1 мл исходной суспензии рассчитывают следующим образом: х = а·10ⁿ·10, где х - титр клеток (КОЕ/мл), а - среднее число выросших колоний в чашке Петри для каждого разведения, n - степень соответствующего разведения, 10 - коэффициент пересчета для перевода 0,1 мл в 1 мл. Полученное значение должно соответствовать рассчитанному.
Проведение валидации (определение удерживающей способности)
1. Приготовление испытуемого раствора ЛС и/или модельного раствора (10% от V); 2. Приготовление суспензии Brevundimonas diminuta с титром не менее 10 9 КОЕ/мл определение размера клеток и однородности суспензии;
3. Инокуляция раствора ЛС или модельного раствора суспензией Brevundimonas diminuta с учетом обеспечения бионагрузки не менее 10 7 КОЕ/см 2 полезной площади стерилизующего фильтра;
4. Определение предстерилизационной бионагрузки;
5. Проведение процесса стерилизующей фильтрации;
6.Контроль стерильности раствора после проведения стерилизующей фильтрации путем высева пробы в жидкую питательную среду (СКБ).
Критерий приемлемости: фильтраты должны быть стерильны.
7. Валидацию проводят на трех сериях ЛС (модельных растворов).
Документирование процедуры:
. Разработка плана валидации, в котором содержится:
- подробное изложение цели и общей стратегии,
- характеристика валидируемого объекта,
- состав валидационной группы, обязанности и ответственность за этапы валидации,
- условия проведения валидации,
- контролируемые показатели и критерии приемлемости,
- порядок проведения испытаний,
- перечень отчетов и протоколов.
. Составление письменного отчета о проведении валидации: в соответствии с протоколом валидации.
Оглавление книги открыть закрыть
1. Фармацевтическая микробиология. Предмет и задачи фармацевтической микробиологии.
2. Фармация и фармацевтика: история возникновения и развития.
3. Лекарственное средство: определение, классификация.
4. Состав лекарственных средств | фармацевтическая субстанция, вспомогательное вещество.
5. Оригинальные и генерические лекарственные средства. Наименование лекарственных средств.
МИНИСТЕРСТВО ПРОМЫШЛЕННОСТИ, НАУКИ И ТЕХНОЛОГИЙ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ВАЛИДАЦИЯ.
Основные положения
Москва - 2001
Предисловие
1. РАЗРАБОТАНЫ Государственным унитарным предприятием "Государственный проектный и научно-исследовательский институт медицинской промышленности" (ГУП "ГипроНИИмедпром"), Федеральным государственным унитарным предприятием "Государственный научный центр по антибиотикам" (ФГУП ГНЦА), НПФ "ПРОГРЕСС-ЦЕНТР", Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академией (СП ХФА), при участии Лаборатории "МЕДФАРМТЕСТ".
ВНЕСЕНЫ Департаментом реструктуризации и развития биотехнологической и медицинской промышленности Минпромнауки России.
2. ПРИНЯТЫ И ВВЕДЕНЫ В ДЕЙСТВИЕ Приказом Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации.
3. В настоящих методических указаниях реализованы общие требования Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".
4. ВВЕДЕНЫ ВПЕРВЫЕ.
Содержание
Редакционная комиссия
Кукарин В.А., Топников И.В. (ГУП "ГипроНИИмедпром"), Шилова С.В. (ГНЦА), Нефантьев О.Е. (Государственная инспекция обращения лекарственных средств), Мешковский А.П. (журнал "Фарматека"), Люлина Н.В. (Общественный благотворительный фонд поддержки здравоохранения "Здоровье"), Фурсов С.Н. (ООО Лаборатория "МЕДФАРМТЕСТ"), Пятигорская Н.В. (ГУП ГНИИвитаминов)
Введение
Настоящие методические указания (МУ) разработаны в развитие общих требований Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 (GMP).
В МУ учтены положения последних изданий отечественной нормативной документации, рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Конвенции о взаимном признании инспекции в отношении производителя фармацевтической продукции (PIC) и др. международных организаций.
Разработка МУ осуществлялась на принципах, принятых государственной системой стандартизации Российской Федерации, и с учетом необходимой гармонизации с международными стандартами в системе обеспечения качества при проектировании, монтаже и производстве.
Основные положения настоящих МУ являются составной частью системы управления качеством на предприятии и направлены на обеспечение надлежащего производства и контроля качества лекарственных средств в соответствии с требованиями нормативной документации.
МУ предусматривают повышение самостоятельности и развитие инициативы предприятий и организаций в решении организационных и технических задач, связанных с реализацией основных требований настоящих указаний.
1. Область применения
МУ являются общим руководством и устанавливают основные требования к организации и проведению валидации процессов и условий производства лекарственных средств.
Настоящие указания распространяются на предприятия и организации, осуществляющие, независимо от их ведомственной подчиненности и форм собственности, производство любых лекарственных средств.
МУ распространяются также на производство стерильных изделий медицинского назначения (шприцы, катетеры и др.).
Федеральный Закон № 86-ФЗ "О лекарственных средствах" от 22.06.98 г.
Отраслевой стандарт ОСТ 42-505-96 "Продукция медицинской промышленности. Технологический регламент производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения".
Отраслевой стандарт ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)"
3. Определения
В МУ используются следующие термины с соответствующими определениями
Валидация (Validation) - Документированная процедура, дающая высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости.
Валидационный план (Validation Master Plan) - Документ, который описывает философию, стратегию и методологию предприятия по проведению валидации.
Валидационный протокол - Документ, отражающий результаты валидации процессов (PV) и квалификации: проектной документации (DQ), монтажа (IQ), функционирования (OQ) и эксплуатации (PQ) оборудования, инженерных систем, "чистых помещений" и др.
Готовая продукция - Продукция, прошедшая все последовательные стадии технологического процесса, включая упаковку, маркировку, контроль качества, и готовая к реализации.
Качество - Совокупность свойств и характеристик продукта, которые влияют на его способность удовлетворять заявленные потребности.
Квалификация (Qualification) - Оценка и документированное подтверждение того, что проектная документация, оборудование, инженерные системы и другие условия производства способны обеспечить достижение ожидаемых и воспроизводимых результатов.
Квалификация проектной документации (Design Qualification - DQ) - Оценка и документированное подтверждение соответствия проектной документации требованиям правил GMP.
Квалификация монтажа (Installation Qualification - IQ) - Оценка и документированное подтверждение соответствия качества монтажа/установки технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, "чистых" помещений и др., требованиям нормативной и технической документации.
Квалификация функционирования (Operational Qualification - OQ) - Оценка и документированное подтверждение соответствия работоспособности технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, оснащенных "чистых" помещений и др., требованиям нормативной и технической документации.
Квалификация эксплуатации (Performance Qualification - PQ) - Оценка и документированное подтверждение соответствия надежности и эффективности эксплуатационных параметров технологического оборудования, инженерных систем, функционирующих (чистых(помещений и др., требованиям нормативной и технической документации.
Контаминация - Загрязнение продукции в процессе производства, отбора проб, упаковки, хранения или внутрипроизводственной транспортировки.
Критический процесс (зона, операция, параметр и т. д.) - Процесс (зона, операция, параметр и т.д.), который может быть причиной изменения качества промежуточной или готовой продукции.
Лекарственные средства - Вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезней, предотвращения беременности; полученные из крови, плазмы крови, а так же органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся так же вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для изготовления лекарственных препаратов.
Лекарственные препараты - Дозированные лекарственные средства, готовые к применению.
"Наихудший случай" - Условия или комплекс условий, относящихся к верхним и нижним параметрам процесса, которые могут привести к высокой вероятности несоответствия по сравнению с "идеальными" условиями.
Отчет о проведении валидации - Документ предприятия, отражающий и оценивающий результаты валидации процессов (PV) и всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ).
Предприятие - производитель лекарственных средств (препаратов) - Организация, осуществляющая производство лекарственных средств (препаратов) в соответствии с требованиями федерального закона "О лекарственных средствах".
"Представительный" ряд - Ассортимент продукции со сходными свойствами для определенных целей.
Процедура - Упорядоченная совокупность взаимосвязанных определенными отношениями действий, направленных на решение задачи.
Процесс - Совокупность взаимосвязанных ресурсов и деятельности, которая преобразует входящие элементы в выходящие.
Процесс упаковки - Все технологические стадии и операции, включая процессы наполнения и маркировки, которым подвергают нерасфасованную продукцию, чтобы она стала готовой продукцией.
Серия готовой продукции - Определенное количество готовой продукции, полученное в условиях, гарантирующих ее однородность.
Стандартная операционная процедура. СОП (SOP) - Стандартная операционная процедура.
Спецификация - Документ, подробно описывающий требования, которым должны соответствовать оборудование, инженерные системы, помещения, продукция или сырье и материалы, используемые или получаемые в процессе производства. Спецификация содержит критерии для оценки качества.
Технологический процесс - Научно обоснованный комплекс действий, необходимых для получения готового продукта. Он состоит из отдельных, следующих одна за другой стадий производства.
Чистое помещение (Clean room) - Помещение (комната) специально спроектированное, построенное и используемое помещение, укомплектованное необходимыми инженерными системами и оборудованием, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и концентрация жизнеспособных микроорганизмов (КОЕ) в воздушной среде поддерживаются в пределах не выше заданного, соответствующего определенному классу "чистоты", и в котором, по мере необходимости, контролируются другие параметры (например, температура, относительная влажность, перепад давления).
Чистое помещение в оснащенном состоянии - Состояние чистого помещения, в котором все инженерные системы и технологическое оборудование находятся в работающем состоянии, но отсутствует.
Чистое помещение в функционирующем состоянии - Состояние чистого помещения, в котором все инженерные системы и технологическое оборудование функционируют в режимах, соответствующих требованиям регламента, в присутствии необходимого количества работающего персонала.
4. Общие положения
4.1. Валидация - раздел правил GMP, касающийся надежности условий производства и их способности приводить к ожидаемым результатам по показателям качества продукции. Валидация является важной частью системы обеспечения и контроля качества.
Валидация сама по себе не улучшает качества продукции. Ее результаты могут либо повысить степень гарантии качества, либо указать на необходимость совершенствования условий производства.
4.2. Организация работ и ответственность определены разделом 7 Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP).
4.4. Валидации подлежат:
4.4.1. Технологические процессы.
4.4.2. Аналитические методы.
4.4.3. Процессы очистки оборудования, коммуникаций и др.
4.4.4. Процессы санитарной обработки помещений и др.
4.4.5. Технологическое и лабораторное оборудование.
4.4.6. Инженерные системы, непосредственно влияющие на качество полупродукта и готового продукта (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.).
4.4.7. "Чистые" помещения и зоны, "холодные" комнаты и др.
4.5. Результаты валидации оформляются Отчетом о проведении валидации. Отчет оформляется отдельно для каждого конкретного вида продукта. Рекомендуемое содержание отчета дано в приложении А.
4.6. Валидации не подлежат:
4.6.1. Оборудование, не влияющее на качество полупродукта и/или готового продукта.
4.6.2. Инженерные системы, непосредственно не влияющие на качество продукта, но обеспечивающие устойчивость процесса производства (системы энергообеспечения, паро- и водоснабжения и др.).
4.6.3. Общие конструктивные элементы зданий и помещений.
4.6.1. Вспомогательные компьютерные системы, непосредственно не связанные с процессом производства.
4.7. Виды валидации:
4.7.1. Перспективная валидация. Проводится на вновь вводимом или реконструируемом производстве перед его пуском. При перспективной валидации обязательно проведение всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов и аналитических методов.
4.7.2. Сопутствующая валидация. Проводится аналогично перспективной во время серийного производства, если оно не было валидировано ранее. При сопутствующей валидации обязательно проведение всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов и аналитических методов.
4.7.3. Ретроспективная валидация. Валидация процессов и аналитических методов проводится во время серийного производства нестерильных лекарственных средств (если оно не было валидировано ранее) на основе анализа ранее полученных документально подтвержденных данных.
4.7.4. Повторная валидация (ревалидация).
А) Проводится в плановом порядке в сроки, устанавливаемые предприятием в Отчете о проведении валидации.
Б) Проводится до возобновления производства в случаях изменения документации и/или условий производства, которые могут повлиять на качество полупродукта и готового продукта, Объем валидационных работ определяется предприятием исходя из внесенных изменений.
4.8. Этапы валидации:
4.8.1. Квалификация (Qualification).
4.8.2. Валидация процессов (Process Validation - PV).
Схема этапов валидации дана в приложении Б.
4.9. Результаты всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов (PV) оформляются (обязательно во время проведения работ) валидационными протоколами. Рекомендуемое содержание протокола дано в приложении В.
4.10. Квалификация (Qualification).
Начальный этап валидации, который проводится для проверки и оценки проектной документации и условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) на соответствие требованиям нормативной и технической документации.
Квалификация проводится в указанной последовательности по следующим стадиям:
4.10.1. Квалификация проектной документации (Design Qualification - DQ). Проводится проверка и оценка документации на соответствие требованиям Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP).
4.10.2. Квалификация монтажа (Installation Qualification - IQ). Проводится проверка и оценка качества монтажа/установки технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, (чистых(помещений и др.
4.10.3. Квалификация функционирования (Operational Qualification - OQ). Проводится проверка и оценка работоспособности технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, оснащенных (чистых(помещений и др.
4.10.4. Квалификация эксплуатации (Performance Qualification - PQ). Проводится проверка и оценка надежности и эффективности эксплуатационных параметров технологического оборудования, инженерных систем, функционирующих (чистых(помещений и др.
Примечания к п.п.4.10.3.-4.10.4.:
А) иногда работы по квалификации на стадиях OQ и PQ возможно и целесообразно проводить одновременно (например, для "холодных" комнат, инкубаторов, холодильников). В этом случае, допускается оформлять объединенный валидационный протокол OQ/ PQ;
Б) квалификация технологического оборудования на стадии OQ может проводиться как с использованием, так и без использования имитатора препарата;
В) квалификация технологического оборудования на стадии PQ проводится с использованием имитатора препарата или одной серии реального продукта (при необходимости и целесообразности) с целью завершения квалификации.
4.11. Валидация процессов (Process Validation - PV).
Завершающий этап валидации, который проводится после выполнения всех стадий квалификации условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) в зависимости от вида валидации.
PV проводится раздельно по каждому процессу с использованием образцов не менее трех серий реального продукта.
4.12. Валидации подлежат как вновь создаваемые (реконструируемые), так и действующие производства (производственные участки, цеха и т.п.).
Общая схема проведения валидации на действующем производстве дана в таблице:
| Объект валидацииПредварительный этап | Основной этап |
| Аналитические методыКвалификация лабораторного оборудования на стадиях IQ и OQ. | Валидация фармакопейных и не фармакопейных методов. |
| Технологические процессыКвалификация на стадиях IQ,OQ и PQ. | |
| Вспомогательные процессы (очистка, санитарная обработка и др.)Валидация эффективности очистки и др. процессов. | Валидация каждого процесса (с оформлением валидационных протоколов PV). |
| Инженерные системы (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.)При необходимости, квалификация отдельных элементов систем, в т.ч. (например, критические зоны, фильтры) и компьютерных подсистем. | Квалификация системы в целом (IQ,OQ и PQ). |
| Производственные и лабораторные помещения ("чистые" помещения и зоны, "холодные" комнаты и др.)Квалификация на стадии DQ и IQ. | Квалификация помещений в оснащенном состоянии (протоколы OQ) и в функционирующем состоянии (протоколы PQ). |
4.13. После проведения валидации предприятие-производитель должно осуществлять контроль за изменениями, как элемент системы контроля качества на действующем производстве.
5. Планирование валидации
5.1. Валидация требует детальной подготовки и планирования различных этапов и стадий. Кроме того, вся работа должна выполняться в определенной последовательности в соответствии с действующими нормативными и технической документами.
5.2. Отличительной особенностью работы по валидации является участие специалистов разных подразделений предприятия и, при необходимости, сторонних организаций и/или экспертов.
5.3. Для планирования валидации используется следующая документация:
5.3.1. Проектная документация, разработанная в установленном порядке.
5.3.2. Приемно-сдаточная документация, подтверждающая завершение строительно-монтажных и пусконаладочных работ;
5.3.3. Регламенты, фармакопейные статьи, стандартные операционные процедуры, производственные инструкции, спецификации и сертификаты соответствия (оборудование, сырье, материалы, конструкции, средства измерений и др.);
5.4. Обязательным элементом планирования является разработка форм валидационных протоколов, отчетов, методик.
Основным документом планирования валидации является валидационный план (ВП).
5.4.1. Требования к составлению ВП и ответственность определены разделом 7 Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP).
5.4.2. Каждое предприятие определяет методику проведения валидации исходя из специфики производства. ВП должен корректироваться по результатам контроля за изменениями на действующем производстве.
5.4.3. ВП должен содержать описание работ по валидации в целом и относящимся к критическим условиям/параметрам, их организационную структуру (этапы, стадии) и график их выполнения.
5.5. ВП позволяет:
5.5.1. Руководству предприятия знать, что входит в программу по валидации, необходимые для этого время и денежные средства, состав исполнителей и привлекаемых организаций или экспертов.
5.5.2. Членам группы по валидации знать свои задачи и ответственность.
5.5.3. Инспекторам GMP понять подход предприятия к валидации, структуру и организацию всей работы по валидации.
6. Квалификация проектной документации
(DESIGN QUALIFICATION - DQ)
6.1. При DQ проводится проверка и оценка документации на соответствие требованиям Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP) в части:
6.1.1. Технологических и планировочных решений.
6.1.2. Оборудования, инженерных систем и др., подлежащих валидации.
6.1.3. Строительных конструкций и отделочных материалов "чистых" помещений и др.
6.2. Для проведения DQ требуются основные документы:
6.2.1. Соответствующая лицензия на право проведение проектных работ.
6.2.2. Согласования с соответствующими инспектирующими организациями.
6.2.3. Необходимые экспертные заключения.
7. Квалификация монтажа
(INSTALLATION QUALIFICATION - IQ)
7.1. При IQ проводится оценка качества монтажа/установки объекта квалификации (технологическое и лабораторное оборудование, инженерные системы, (чистые(помещения и др.) путем визуального осмотра и проверки наличия необходимого комплекта документации.
7.2. На стадии IQ проверяется:
7.2.1. Документация (установочные чертежи, спецификации, инструкции по эксплуатации и технике безопасности, документы калибровки/поверки, список комплектующих и запчастей, сертификаты на материалы и изделия, протоколы и отчеты о заводских испытаниях, описание системы контроля, СОПы, журналы, документы по очистке, обработке, и стерилизации, и др.).
7.2.2. Общее расположение/монтаж объекта квалификации.
7.2.3. Электрические и неэлектрические системы.
7.2.4. Соблюдение условий безопасности и любых специфическим требований предприятия-производителя средств.
Для сложного или объемного оборудования допускается проведение проверки/приемки на сборочной площадке поставщика, но это не заменяет выполнение стадии IQ на предприятии.
7.3. В случае невыполнения критериев/требований IQ, необходимо установить дальнейший порядок корректирующих действий и сроки их выполнения.
8. Квалификация функционирования
(OPERATIONAL QUALIFICATION - OQ)
8.1. OQ проводится после IQ. Проверяется и оценивается работоспособность объекта квалификации (технологическое и лабораторное оборудование, инженерные системы, оснащенные (чистые(помещения и др.) путем тестирования функций и параметров оборудования/систем с использованием, при необходимости, средств измерений.
8.2. На стадии OQ уточняются стандартные операционные процедуры, проекты которых были разработаны на стадии IQ.
8.3. При OQ определяются критические условия/параметры оборудования/систем. На стадии OQ допускается, там, при необходимости, использование имитатора продукта. При изучении критических параметров следует учесть случаи, когда значения параметров равны верхним или нижним допустимым пределам в эксплуатации. Обычно это относится к "наихудшему случаю".
8.4. При проведении валидации/квалификации оснащенных (чистых(помещений и зон (производственных и лабораторных) измеряются и определяются необходимые параметры воздушной среды в порядке, установленном действующими нормативными документами. На стадии OQ не проводится микробиологический контроль воздушной среды (чистых(помещений и зон.
8.5. На стадии OQ важно доказать, что все контрольные эксплуатационные функции/параметры соответствуют критериям приемки, оборудование/системы работают правильно и надежно при нормальных и наихудших условиях.
Для сложного или объемного оборудования допускается проведение проверки/приемки на сборочной площадке поставщика, но это не заменяет выполнение стадии OQ на предприятии.
8.6. В случае невыполнения критериев/требований IQ, необходимо установить дальнейший порядок корректирующих действий и сроки их выполнения.
9. Квалификация эксплуатации
(Performance Qualification - PQ).
9.1. PQ проводится после IQ и OQ. Проверяется и оценивается надежность и эффективность эксплуатационных параметров объекта квалификации (технологическое оборудование, инженерные системы, функционирующие (чистые(помещения и др.) путем тестирования функций и параметров оборудования/систем с использованием имитатора препарата или образцов одной серии реального продукта, а также необходимых средств измерений.
9.2. Квалификацию каждой единицы технологического оборудования целесообразно завершать стадией PQ, чтобы перейти к валидации процессов (PV), по следующим причинам:
9.2.1. Одна единица оборудования часто используется для производства нескольких видов/наименований продукции.
9.2.2. В одном технологическом процессе, как правило, используется значительное количество оборудования разных типов.
9.3. Стадия PQ является конечной при валидации инженерных систем (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.), так как каждая из них вырабатывает свой конечный (продукт(. В этом случае, стадия PQ в отношении систем, по сути, тождественна валидации процесса (PV).
9.4. При проведении валидации/квалификации функционирующих (чистых(помещений (производственных и лабораторных) оценивается соответствие фактического значения концентрации жизнеспособных (колониеобразующих) микроорганизмов в 1 м3 воздуха нормам, установленным Стандартом отрасли ОСТ 42-510 (GMP) для помещений и зон всех классов чистоты (А, В, С, D).
9.5. В случае невыполнения критериев/требований PQ, необходимо установить причины отклонений и принять меры по их корректировке (с документальным подтверждением) до начала валидации процессов (PV).
10. Валидация процессов
(Process Validation - PV)
10.1. PV проводится после стадий квалификации в зависимости от вида валидации.
10.2. Валидация технологических процессов проводится с использованием образцов не менее трех серий реального продукта с целью доказательство и предоставление документального свидетельства, что процесс (в пределах установленных параметров) обладает повторяемостью и приводит к ожидаемым результатам при производстве полупродукта или готового продукта требуемого качества.
10.3. При PV проводится валидация аналитических методов, используемых для контроля процессов.
Валидация аналитических методов состоит в определении: точности, воспроизводимости, чувствительности, устойчивости (межлабораторная воспроизводимость), линейности и других метрологических характеристик. В данном документе валидация аналитических методов подробно не рассматривается
10.4. Валидация вспомогательных процессов (очистки, санитарной обработки и др.) проводится после проведения валидации аналитических методов.
10.5. В случае отрицательных результатов, полученных на стадии PV, необходимо устранить отклонения до начала производства продукции.
Приложение А. Примерное содержание отчета о проведении валидации
(Рекомендуемое)
Отчет о проведении валидации включает в себя следующие положения, информацию, документы:
1. Объект валидации и его идентификация, дата (период) и место проведения.
2. Цель и вид валидации.
3. Идентификация валидаторов (ФИО, должность, подпись, дата);
4. Исходная информация:
4.1. Общая характеристика объекта, включая критические параметры.
4.2. Перечень документации (регламенты, фармстатьи, проектная документации, инструкции, спецификации, сертификаты, паспорта и др.).
4.3. Перечень методик проведения испытаний (измерений, отбора проб и др.) и критериев оценки результатов.
4.4. Сведения о привлеченных организациях или экспертах.
5. Сведения о калибровке/поверке:
5.1. Средств измерений (приборы, датчики, весы и др.), установленных в оборудовании, инженерных системах, помещениях и др.
5.2. Средств измерений, используемых при проведении валидации/ квалификации.
6. Документы:
6.1. Валидационные протоколы всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов (PV), или ссылка на них с указанием места хранения.
6.2. Протоколы (отчеты и др.) с данными и результатами испытаний, отбора проб и т.п.
7. Анализ полученных результатов, в т.ч. по:
7.1. Проверке критических условий и параметров.
7.2. Выявленным отклонениям (изменениям), требующим действий по корректировке.
7.3. Условиям охраны труда и технике безопасности.
8. Вывод по результатам валидации.
9. Сроки проведения повторной плановой валидации.
Приложение Б. Схема этапов валидации
(Информационное)
Примечание: Валидация компьютерных систем, при необходимости, проводится на разных этапах с учетом их специфики. В данном документе валидация компьютерных систем подробно не рассматривается
Валидационные протоколы включают в себя следующие положения, информацию, документы:
1. Объект валидации/квалификации и его идентификация, дата(период) и место проведения.
2. Вид, стадия и этап валидации/квалификации.
3. Идентификация валидаторов (ФИО, должность, подпись, дата), сведения о привлеченных организациях или экспертах.
4. Распределение ответственности за подготовку, согласование, утверждение и хранение протокола.
5. Термины и определения.
6. Процедуры и методы валидации/квалификации (применительно к объекту).
7. Критерии оценки условий параметров.
8. Нормативная документация (ГОСТы, ОСТы, регламент, МУ и др.).
9. Сведения о калибровке/поверке средств измерений, используемых при проведении квалификации и валидации.
10. Сведения о калибровке/поверке средств измерений (приборы, датчики и др.), установленных в оборудовании, инженерных системах, помещениях и др.;
11. Результаты проверки и оценки тестов (испытаний, измерений, отбора проб и др.).
12. Выявленные отклонения/изменения и меры по их корректировке.
14. Вывод по результатам валидации/квалификации.
Примечание:
На каждой странице валидационного протокола рекомендуется приводить краткую информацию (название предприятия, наименование протокола, этап/вид/стадия, код, страница... из...)
1. Цели и задачи валидации (политика предприятия в отношении проведения валидации).
2. Распределение ответственности за проведение валидации/квалификации, написание и утверждение валидационных протоколов, и др.
3. Термины и определения.
5. Организационная структура (сценарий) валидации, включая:
5.1. Вид, стадии и этапы валидации/квалификации.
5.2. Место и время проведения работ. Привлекаемые сторонние организации и/или эксперты.
5.3. Формы валидационных протоколов, отчетов, сводных таблиц и др.
5.4. Калибровка/поверка средств измерений.
5.5. Перечень работ по валидации процессов и квалификация условий производства (технологическое и лабораторное оборудование, инженерные системы, "чистые" помещения и др.). При этом обосновывается исключение отдельных объектов/процедур валидации.
5.6. Требования к персоналу, учесть в проведении валидации/квалификации.
5.7. Условия периодической корректировки валидационного плана.
6. Описание предприятия, производства/участка, процесса, оборудования, инженерных систем, продукта и др. (в т.ч. даются ссылки на другие документы).
7. Перечень методик проведения испытаний (измерений, отбора проб и др.). Критерии оценки результатов, критические условия/параметры.
8. График проведения работ рекомендуется оформить в виде таблицы с указанием наименования объекта валидации/квалификации, стадии/этапов, валидаторов, ответственных за согласование/утверждение протоколов, времени и места, идентификация СОПов, стоимости и т.п.
9. Необходимые приложения (чертежи, схемы и др.).
Приложение Д. Библиография
(Информационное)
1. ИСО 9001: 2000 Система менеджмента качества. Требования.
2. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Киев, "Морион" 1999.
3. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции. Москва, "Ремедиум" 2001г.
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ (СЕМИНАРСКИХ)
ЗАНЯТИЙ
Курс 4
Дисциплина: ОСНОВЫ ПРОЕКТИРОВАНИЯ И ОСНАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВА
Составитель:
Мурзагалиева Э.Т.
Алматы, 2017 г.
Практическое занятие №11
Валидация технологического процесса и квалификация производственного оборудования.
Валидация процесса - это процедура документированного подтверждения того, что определенный процесс (такой как производство фармацевтических продуктов) позволяет с высокой степенью гарантии производить продукт, соответствующий установленным показателям качества (спецификации).
Валидация - неотъемлемая часть тщательно спланированной, последовательной программы разработки продукта/процесса
Валидация - это действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики, доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам (ЕС руководство по GMP).
Квалификация - это процесс документального подтверждения того, что проект производственного участка (инженерной системы, оборудования, склада и др.) соответствует заданию на проектирование (User Requirements Specification, URS) и требованиям GMP.
Сфера применения - объекты квалификации и валидации:
Технические системы
Помещения
Оборудование
Инженерные (технические) системы обеспечения функционирования производства
Технологический процесс
Методики контроля качества
Методики очистки
Подходы:
Новые технологические процессы
Валидация при внесении изменений
Плановая критическая ревалидация
Виды валидации:
Перспективная валидация
o до реализации выпущенной продукции
Сопутствующая валидация
o во время серийного выпуска продукции
Ретроспективная валидация
o процессы уже выполняются в течении какого-то времени
Основные задачи валидации:
Подтверждение правильности регламентированных параметров технологических процессов - обеспечение качества продукции во время выполнения операций техпроцесс;
Подтверждение правильности инструкций по осуществлению операций техпроцесса (соответствие возможностям и предназначению оборудования);
Подтверждение возможности оборудования обеспечить соблюдение всех параметров ведения техпроцессов и качества продукта;
Подтверждение возможности (способности) персонала обеспечить выполнение (соблюдения) регламентированных требований;
Воспроизводимость (точность воспроизведения) параметров техпроцесса и обеспечение при этом необходимых показателей качества.
Общие требования и принципы:
Технические средства (помещения, оборудование, системы) квалифицированы
Аналитические методики валидированы
Процесс разработаны надлежащим образом и апробирован
Персонал, который принимает участие в валидационных испытаниях, обучен
Изменения управляются
Обеспечение периодичности оценки технических средств, систем, оборудования, процессов для подтверждения их правильного функционирования
Квалификация оборудования и инженерных систем даёт гарантии того, что оборудование и инженерные системы соответствуют своему функциональному назначению, стабильно поддерживают необходимые нам параметры технологического процесса и не вносят в продукт никаких загрязнений. Объем квалификации устанавливается исходя из критичности объекта инфраструктуры.
Выполнение критических процедур очистки важно для достижения необходимого качества поверхностей оборудования и уровня их чистоты, что в свою очередь позволяет избежать загрязнения продукции. К тому же результаты валидации очистки позволяют отказаться от лабораторного контроля смывов и промывных вод после каждого цикла очистки, что значительно экономит время при переходе на производство другого препарата.
Применение валидации в фармацевтической промышленности произошло благодаря позаимствованному опыту аэрокосмической отрасли, в 1960 г. Впервые была применена для валидации процессов стерилизации и производства твердых лекарственных форм. Незадолго после этого, валидации подлежали практически все процессы производства лекарственных средств.
1987 г. – издание FDA руководства по процессной валидации.
На данный момент, валидация является обязательной частью GMP.
Процесс валидации можно сравнить с юридической практикой - аналогично, как адвокат доказывает правоту своего клиента, так и инженеры по валидации, используя результаты исследований, доказывают пригодность производства к выпуску продукции высокого качества.
Валидация . Частные случаи:
- Квалификация (Qualification) - действия, которые подтверждают, что конкретное оборудование работает правильно и действительно приводит к ожидаемым результатам. (ЕС руководство по GMP).
- Валидация методик (Analytical Validation, AV) - документированное подтверждение того, что утвержденная методика контроля пригодна для применения при производстве и контроле качества лекарственных средств.
- Валидация очистки (Cleaning Validation, CV) - документированное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такой уровень чистоты оборудования, который необходим для производства лекарственных средств.
- Валидация процесса (Process Validation, PV) - документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, протекает эффективно и с воспроизводимыми параметрами, производя лекарственное средство, удовлетворяющее всем заданным требованиям к продукции и ее качеству.
Как мы видим, квалификация является более узким понятием, в отличии от валидации, и определяет отдельное направление, которое относится к тестированию параметров инженерных систем, производственных помещений, технологического и лабораторного оборудования, и других технических средств на соответствие требованиям GMP и других нормативных документов регламентирующих безопасный выпуск лекарственных средств требуемого качества.
Стадии квалификации:
- Квалификация проекта (Design Qualification, DQ) - это процесс документального подтверждения того, что проект производства (инженерной системы, оборудования, склада и др.) соответствует заданию на проектирование (User Requirements Specification, URS) и требованиям GMP.
- Квалификация монтажа (Installation Qualification, IQ) - документальное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или измененных) выполнен в соответствии с проектом и другой технической документацией.
- Квалификация функционирования (Operation Qualification, OQ) - документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или измененные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями, во всех режимах работы.
- Квалификация эксплуатации (Performance Qualification, PQ) - документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование в комплексе работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с промышленным регламентом, технологическими инструкциями и спецификацией на продукт.
Виды валидации процесса:
- Перспективная валидация (prospective validation) - валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации.
- Сопутствующая (concurrent validation) - валидация, которая проводится в ходе серийного производства продукции, предназначенной для продажи.
- Ретроспективная валидация (retrospective validation) - аттестация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на полученных данных о производстве и контроле серий продукции.
- Повторная валидация (ревалидация) (re-validation) - повторение первичной валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе (оборудовании), выполненные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции.
Повторная валидация (ревалидация) проводится:
- в плановом порядке в сроки, устанавливаемые предприятием в Отчете о проведении валидации.
- до возобновления производства в случаях изменения документации и/или условий производства, которые могут повлиять на качество полупродукта и готового продукта. Объем валидационных работ определяется предприятием исходя из внесенных изменений.
Исходя из приведенной выше терминологии видно, что понятия «Перспективной», «Сопутствующей» и «Ретроспективной» валидации относится только к процессам производства продукции, предназначенной для реализации. Однако, применение данных терминов, при организации и планировании работ по валидации других видов процессов, уже дано и эффективно используется валидационными службами.
Планирование работ по валидации
Согласно требованиям GMP, производители должны определить, какая работа по валидации необходима для подтверждения контроля критических аспектов конкретных операций, проводимых ими. Значительные изменения, вносимые в технические средства, оборудование и процессы, которые могут повлиять на качество продукции, должны пройти валидацию. Для определения области проведения и объема валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.
Всю деятельность по валидации следует планировать. Ключевые элементы программы валидации следует четко определить и задокументировать в основном плане валидации (Validation Master Plan - VMP) или соответствующих документах (ЕС руководство по GMP).
Отличительной особенностью работы по валидации является необходимость совместной работы специалистов различного профиля: фармацевтов, технологов, инженеров, метрологов и т.д. Как правило, работа по валидации проходит в жестком режиме времени. Проведение валидационных исследований требует больших затрат, поскольку для этого необходимо привлечение высококвалифицированных специалистов, закупка специфического оборудования и т.д.
Все эти факторы требуют грамотного планирования, надлежащей организации, для четкого и последовательного выполнения работ по валидации.
Политика валидации
Должна быть документально оформлена общая политика производителя относительно намерений и подхода к валидации, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методов, методик контрольных испытаний в процессе производства, компьютеризированных систем, и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документирование каждого этапа валидации.
Критические параметры / характеристики, как правило, следует определять на стадии разработки или на основании данных предыдущего опыта работы; следует также определить диапазоны этих критических параметров / характеристик, необходимых для воспроизводимых операций. При этом необходимо:
- определить критические характеристики АФИ как продукции;
- указать параметры процесса, которые могут влиять на критические характеристики качества АФИ;
- установить диапазон для каждого критического параметра процесса, который предполагается использовать при серийном производстве и контроле процесса.
Валидация должна охватывать те операции, которые определены как критические для качества и чистоты АФИ (ЕС руководство по GMP).
Валидация является широким и обобщающим понятием, направленным на демонстрирование степени гарантии качества выпускаемой продукции путем тестирования технологических процессов, инженерных систем, оборудования, производственных помещений, методик контроля и др. Этот процесс логично взаимосвязан и перекликается с многими фундаментальными науками (химия, физика, математика и др.) которые позволяют более детально рассматривать свойства лекарственных средств, сырья из которого они изготавливаются, стадии обработки до получения готового продукта, и помогают выявить и оценить наиболее критичные операции, несоответствия в которых повлекут за собой непоправимые последствия, тем самым предупреждая появление на рынке некачественного лекарственного средства.
Литература:
Основная:
1. Основы проектирования химических производств: Учебник для вузов / Под ред. А. И. Михайличенко. – М.: ИКЦ «Академкнига» 2010. – 371 с.
2. Технология чистых помещений. Основы проектирования, испытаний и эксплуатации / В. Уайт. - Изд-во «Клинрум», 2008.
3. Проектирование чистых помещений. Под ред. В. Уайта. Пер. с англ. - М.: изд. "Клинрум", 2004. - 360 стр.
4. Основы проектирования химических производств: Учеб. пособие / Дворецкий С.И., Кормильцин Г.С., Калинин В.Ф. - М.: Издательство "Машиностроение-1". 2005. 280 с.
5. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции / В. В. Береговых, А.П.Мешковский. – М.: Издательство ЗАО «Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. – 527 с.
Дополнительная:
1. Архитектурное проектирование: учебник для студ. сред. проф. образования / М. И. Тосунова, М. М. Гаврилова. – 4-е изд., перераб. и доп. – М. : Издательский центр «Академия», 2009. – 336 с.
2. Большой справочник по конструкциям и материалам современных зданий, 2006. - 620 с.
3. СТРК 1617. Надлежащая производственная практика (GMP).
4. Спицкий О.Р., Александров О.В. GEP - Надлежащая инженерная практика. Рецепт. - № 2 (88). - 2013. - С. 7-14.
5. Спицкий О.Р. Надлежащая инженерная практика (GEP) как система. инженерного менеджмента. Фармацевтическая отрасль. - № 6(29). - 2011. - С. 50-53.
6. Allen E., Iano J. Fundamentals of Building Construction: Materials and Methods, 6th Edition. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2014. - XVI, 1007 p.
7. Hicks Tyler G. Handbook of Civil Engineering Calculations, Publisher: McGraw-Hill Publication: 2007, English Isbn: 9780071472937 Pages: 840
Согласно международному стандарту качества ISO 9001 "Организация должна аттестовать все процессы осуществления производства и услуг, когда конечный результат не может быть проверен последующим мониторингом или измерением, и как следствие, недостатки могут быть выявлены только после использования продукта, либо предоставления услуги”. Таким образом, для всех процессов, ведущих к получению продуктов и полуфабрикатов, использование которых предполагается осуществлять вне предприятия, следует проводить валидацию.
Валидация представляет собой комплекс действий, направленных на подтверждение того, что все процессы, системы, оборудование (включая измерительное), материалы и компоненты, операции и процедуры ведут к получению требуемых результатов. В тех случаях, когда в ходе валидации или по ее результатам наблюдаемые показатели являются неудовлетворительными, все задействованные ресурсы автоматически переносятся в категорию убытков.
В некоторых ситуациях продукт, полученный в ходе процесса валидации не может быть по тем или иным причинам передан заказчику (при проведении деструктивных исследований или при необходимости сохранения непосредственно продукта как доказательства способности/валидности процесса), т.е. вне зависимости от результатов приносит предприятию убытки. Таким образом, определение случаев, требующих проведения или повтора валидации является важной частью работы организации.
В данной статье мы рассмотрим случаи, в которых следует проводить валидацию для:
· оборудования
· процесса
· продукта
Валидация оборудования
Все производители оборудования указывают набор определенных характеристик своего продукта. Сюда относятся данные о требуемых условиях эксплуатации, вес, геометрические размеры, параметры сети питания и многое другое. Для пользователей наибольший интерес представляют диапазон работы, точность и стабильность. Последних два параметра наиболее часто исследуются в ходе валидации, как наиболее критичные для качества продукта.
Валидация оборудования состоит в подтверждении соответствия параметров точности заявленной в спецификации. Таким образом, если оборудование было впервые установлено, следует провести его валидацию. Для некоторых типов оборудования валидацию следует проводить также после каждого перемещения.
Стабильность работы оборудования определяет частоту повторения валидации. Для оборудования, стабильность которого колеблется во времени, частоту проведения валидации зачастую указывает производитель. В случае отсутствия такой информации следует определить частоту проведения валидации, базируясь на опыте эксплуатации подобного оборудования или внутренних требованиях.
Частота проведения валидации оборудования и критерии оценки результатов могут также оговариваться с заказчиком. В отдельных случаях валидацию оборудования следует проводить каждый раз перед запуском или после длительных простоев.
Валидация процесса
Валидация процесса предполагает подтверждение того, что процесс ведет к получению желаемых результатов с определенным уровнем стабильности. Валидацию процесса следует проводить в случаях запуска нового процесса или после внесения изменений в существующий. Следует учитывать, что при запуске нового производства, валидация процесса является частью этапа NPI и дополнительно может не проводится при запуске массового производства.
Требования по повторному проведению валидации процесса, после внесения изменений в процесс, устанавливаются внутренними требованиями организации или по договоренности с заказчиком. Особое внимание в таких случаях рекомендуется уделить разъяснению того, что следует считать изменениями в процессе. К примеру, в отдельных случаях замена детали аппарата тоже может привести к необходимости повтора валидации.
Для некоторых типов производства валидацию процесса проводят каждый раз непосредственно перед запуском линии или после длительного простоя. В таком случае, валидация чаще всего проводится по упрощенному плану, но оценивается по более жестким критериям. Формально такой процесс может не считаться валидацией вообще. Вместо валидации чаще применяют название пробный запуск или контроль первых образцов.
Так как, одним из основных показателей процесса, исследуемых в ходе валидации, является его стабильность, то повтор валидации, при отсутствии изменений в процессе, не требуется. Тем не менее, частота проведения валидации процесса также может быть отдельно оговорена с заказчиком или определена внутренними процедурами организации.
Валидация продукта
Валидация продукта отличается от валидации оборудования и процесса тем, что учитывает всю цепочку производства в целом, т.е. предполагает и валидацию оборудования и валидацию процесса, но не заменяет их. Цель валидации продукта – подтвердить способность всех процессов и операций производить требуемое изделие.
Валидация продукта может состоять из комплекса исследований, качественно и количественно оценивающих продукт. При оценке количественных показателей, по результатам измерения наблюдаемых параметров, высчитываются индексы способности: Cp , Cpk , Pp , Ppk . При оценке качественных показателей, чаще всего, критерием служит полное отсутствие дефектов (или присутствие определенной характеристики) в наблюдаемом количестве изделий.
Валидация продукта проводится на начальных стадиях производства и повторяется в случаях внесения изменений в конфигурацию продукта или переносе продукта на другую линию/цех/предприятие. В ряде случаев валидация продукта может совпадать с валидацией процесса. К примеру, при запуске производства нового продукта на новой производственной линии. В данном случае под новой линией следует понимать, конфигурацию производственной линии, собранной непосредственно для изготовления данного продукта (серии продуктов).
В заключение рассмотрим пример для лучшего понимания разницы между валидацией оборудования, процесса и продукта.
Предположим, что на предприятии готовится к запуску производство нового "семейства” продуктов. Для данного вида производства следует подготовить новую производственную линию. Отличие новой производственной линии от уже существующей заключается в прибавлении 2 единиц оборудования. Новая производственная линия будет сформирована на базе прежней путем добавления двух единиц – оборудование установленной линии при этом не перемещается! Дополнительное оборудование для линии будет доставлено из разных мест: одна единица будет закуплена непосредственно у производителя (новое оборудование), а вторая – доставлена из другого предприятия (оборудование эксплуатировалось раньше). Что следует предпринять для того, чтобы удостовериться, что заказчик получит продукт, отвечающий его требованиям?
Итак, для двух единиц оборудования, не зависимо от того, новое оборудование или бывшее в эксплуатации, следует провести валидацию. Повторную валидацию оборудования следует проводить в зависимости от стабильности его работы.
Весь процесс производства проходит валидацию по одному из продуктов. Повторная валидация процесса будет проведена в соответствии с внутренними процедурами и регламентом/требованиями заказчика или при внесении изменений в процесс.
Для каждого продукта из всего семейства следует провести валидацию до массового производства. Повторную валидацию продукта следует проводить в соответствии с требованиями заказчика, внутренними процедурами или при модификации продукта.
Новые статьи
- Как управлять своей жизнью
- Занятия «Уроки лидерства
- Как притягивать к себе людей: секреты от сотрудников спецслужб
- Как подчинить себе судьбу и притягивать успех
- Око божественной мудрости - значение символа
- Жить одним днём - хорошо или плохо?
- Кто не работает - тот не ест
- Как заработать на написании текстов?
- Удаленная работа без вложений
- Цитаты про карьерный рост
Популярные статьи
- Первые впечатления о TLD Лишить себя жизни неверное выражение
- Прошлое, настоящее, будущее Жить надо настоящим цитаты
- Афоризмы и изречения конфуция Все не то чем кажется фраза полностью
- Мудрые высказывания про то как ждут любимых
- Теоретические аспекты формирования стратегии брендинга в современных условиях Брендинг как стратегия на рынках
- Информационные ресурсы в организации
- Программа анализа финансового состояния предприятия Программы для оценки финансовых результатов
- Читать книгу «Основы менеджмента» онлайн полностью — Майкл Альберт — MyBook
- Что явилось предпосылками возникновения интегрированной логистики?
- Международный бизнес Стажировки и курсы повышения квалификации